Dependencia de Ulea
A comienzos del siglo XVI la antigua mezquita, que era una casa pequeña, pasó a ser la iglesia de San Mateo. Se pueden conocer detalles sobre esta iglesia, basándose en la visita efectuada en 1507 por don Diego Fernández de Córdoba: "Tiene un altar de la advocación de San Mateo, con un retablo de lienzo, en el cual está pintado, nuevamente hecho; y también las imágenes de Nuestra Señora y San Sebastián. En un frontal de lienzo, una cruz en medio, pintado asimismo nuevamente". Dicha iglesia era dependiente de la iglesia de Ulea, donde residía entonces el clérigo, trayendo de allí los óleos y otros menesteres. Como no había pila bautismal mandaron los visitadores de la Orden de Santiago que se hiciese tan pronto cesase en Murcia la epidemia de Peste, que afligía por entonces la ciudad.
Las primeras familias y sus modos de vida
En el año 1507 contaba Villanueva del Río Segura con 23 familias, y en 1530 con 28, cuyo número sería triplicado a finales de siglo. El modo de vida de estos vecinos era la agricultura de regadío en sus alquerías, pero también los cultivos de secano. Cuando en 1613 se produjo la expulsión de los moriscos, contaba Villanueva con 166 familias, de las cuales eran de cristianos viejos tan sólo 65, aunque se sabe que muchos de ellos regresaron ilegalmente poco después. De dicha dispersión no se recuperaría Villanueva del Río Segura hasta muy avanzado el siglo XIX.
Durante el siglo XVIII fueron constantes los debates suscitados entre Ulea y Villanueva sobre la primacía de sus respectivas iglesias, el cual sería fallado a favor de Ulea en 1783. Poco después dieron comienzo las gestiones para la construcción de una nueva iglesia parroquial. En 1795 se había elegido por patrón a San Rafael, pidiéndose el 30 de junio de este año el correspondiente permiso del obispado para la bendición de la imagen del titular.