Tras el auge de Cartagena en el siglo XVIII, la ciudad se hundirá en una crisis en el XIX por las epidemias de paludismo, tuberculosis, cólera y fiebre amarilla, favorecidas por su conformación geográfica, especialmente por la presencia del Almarjal. Entre 1798 y 1841 la comarca sufrirá una etapa marcada por las enfermedades y la mortandad. A finales de la centuria se decidió desecar los pantanos del Almarjal, con el fin de erradicar las continuas epidemias que, a través de ellos, se colaban en la ciudad. En 1897 se realizó el magno 'Proyecto de ensanche, reforma y saneamiento', por los ingenieros Ramos Bascuñana y García Faria y el arquitecto Francisco de Oliver, proyecto que marcó un camino seguro que la ciudad emprendió y aún continúa.
La quiebra del Antiguo Régimen
Con los alzamientos del 2 de mayo de 1808 y el estallido de la Guerra de la Independencia, Cartagena decide hacer frente a Napoleón y se convierte en la primera población española en constituirse en Junta Soberana, proclamando Rey a Fernando VII, además de actuar como base de las escuadras. En ese año, el general Ignacio López Pinto describía así Cartagena: "...esta plaza era uno de los puntos más importantes de la Península, y a la que el Gobierno atendía con justa solicitud. Magnífico y muy frecuentado puerto; emporio principal del comercio que se hacía en la parte oriental de España; Departamento de Marina y Artillería; depósito de innumerables pertrechos de guerra; estribo de donde partían nuestras expediciones a África; residencia de una numerosa guarnición de tropas españolas y suizas con dos Cuerpos de Maestranza para el Arsenal Naval y el Parque de Artillería del Ejército, que juntos componían sobre 8.000 operarios, Cartagena ofrecía el aspecto de una población grande y animada, donde todo era vida, riqueza y civilización".
Las guerras carlistas desarrolladas en el siglo XIX enfrentaron a los ejércitos carlistas contra los realistas, partidarios de Isabel II. Cartagena se mantuvo en calma. De esta época datan algunas construcciones en la ciudad como la Plaza de Toros y el Casino. El 11 de julio de 1853 dan comienzo las obras de construcción de la Plaza de Toros. Es la más antigua de la Región. Erigida sobre las ruinas de un antiguo Anfiteatro romano, las obras fueron dirigidas por el arquitecto municipal de Murcia, Jerónimo Ros Jiménez. Construida a base de piedra, cal y madera, y tiene un aforo de 8.000 personas, constando su estructura de tres pisos, tendidos, balconcillos, barreras, placos bajos y gradas cubiertas. Carece de corrales. Posee cuadra de caballos, conserjería, capilla y enfermería. Dentro del edificio hay un aljibe. La plaza, llamada José Ortega Cano durante la última década, está cerrada, con escasas posibilidades, dado el estado de la obra, de volverla a abrir. Se inauguró el 5 de agosto de 1854.
En 1855 Cartagena recibía el título de 'Excelencia' por "ser el primer pueblo de España que dio la señal de guerra contra los franceses en 1808". También datan de esta época las obras de fortificación del puerto, que lo convirtieron en el más fuerte del Mediterráneo y la inauguración del ferrocarril Cartagena-Albacete, así como la erección del Faro de Cabo de Palos. Pero en 1844 se rompe la calma que venía disfrutando Cartagena, sublevándose en favor de la regencia del general Espartero con el regimiento de Gerona, la Milicia Nacional y el pueblo.
Con el triunfo de la Revolución de 1868, la reina Isabel II salía de España y se constituía el Gobierno provisional, iniciándose el período del Sexenio Revolucionario (1868-1874). Con la elección en 1870 de Amadeo de Saboya como Rey de España, bajo el nombre de Amadeo I, el Arsenal de Cartagena se convertía en el escenario de la llegada del nuevo monarca a bordo de la fragata 'Numancia'. Los años siguientes fueron muy agitados para Cartagena, puesto que en las fuertes intrigas políticas de la nación tuvo un fuerte peso específico la opción de la República Federal, por la que tanta afección mostraban los cartageneros.
La rebelión cantonal
Amadeo I renunció a la Corona en 1873 y el 7 de junio de ese año se proclamaba en España la República Federal, que en sus once meses de vida estuvo marcada por la confusión e inestabilidad política debido a multitud de problemas, entre los que se encontró la rebelión cantonal. Con la proclamación de la I República los cartageneros se sintieron traicionados porque vieron que los sucesivos Gobiernos que formaban eran unitarios y que les habían escamoteado el régimen federal que prometieron. También repudiaban el envío de jóvenes a las guerras coloniales de España, como la de Cuba de 1868.
Cartagena proclamó el Cantón el 12 de julio de 1873 y constituyó la Junta Revolucionaria en el Ayuntamiento. El principal cabecilla que ostentó el mando de las fuerzas fue Antonete Gálvez, militar progresista de origen humilde y gran líder del Cantón de Cartagena. El Cantón de Cartagena, bien pertrechado gracias a las armas del Arsenal y a la posesión de la Flota, llegó a acuñar moneda propia. A pesar de los terribles bombardeos y devastaciones a que fue sometida durante los seis meses que duró su aventura cantonal, Cartagena fue la última ciudad española en caer en poder de las tropas centralistas, firmando la capitulación el 12 de enero de 1874. Con la monarquía firmemente implantada en España en la figura de Alfonso XII, Cartagena todavía asistiría a una nueva intentona republicana con la sublevación del Castillo de San Julián, que se saldó con la muerte del gobernador de la plaza, Luis Fajardo, y el fracaso de la revolución.
El auge minero y el Modernismo en Cartagena
Tras el fracaso de la rebelión cantonal, una Cartagena esquilmada y devastada se entrega a la ardua tarea de la regeneración. En 1860 se había producido una importante emigración de jornaleros hacia la Sierra Minera de Cartagena en busca de fortuna que había propiciado la creación del Ayuntamiento de La Unión, constituido por los partidos de Garbanzal, Herrerías, Portmán y Roche.
Ahora, los cartageneros volvían la mirada hacia sus minas de plata donde encontrar un buen filón que les reportase beneficios para la recuperación de la ciudad. Se planteó el saneamiento y la expansión de la ciudad, llevándose a cabo numerosas obras de embellecimiento y promoviéndose un nuevo y ambicioso trazado urbano: el Ensanche, que pretendía rebasar las murallas para construir una nueva ciudad de amplias avenidas y verdes parques.
La explotación de la plata fue dando lugar a la ascensión de una nueva clase comercial que construyó sus palacios en Cartagena. Así se alzaron los palacios del senador Justo Aznar en la calle Jabonerías, el de Aguirre en la Plaza de la Merced, el de Pascual Riquelme frente al Ayuntamiento, el de los Pedreño entre las calles del Carmen y Jabonerías, el Huerto de las Bolas de Llagostera más allá de Los Dolores y una larga lista de suntuosas casas y palacios que dotaron a la ciudad de ese aire modernista tan característico. En pleno auge de los nuevos ricos y de la proliferación del Modernismo por la ciudad, Cartagena quiso librarse de sus murallas, cuya demolición fue aprobada en 1902, pero afortunadamente no fue concluida.