Cartagena bajo Los Austrias
Con la llegada de la Casa de Austria a la monarquía hispánica, Cartagena continuó gozando de gran importancia, prodigándose las operaciones marítimas en su puerto. Éste fue testigo del alistamiento de la gran Armada española para la Santa Liga. En las vísperas de la batalla de Lepanto, Miguel de Cervantes pasó una temporada en la ciudad. El autor de 'El Quijote' dedicó estas palabras a Cartagena: "Con esto poco, llegué al puerto al que los de Cartago dieron nombre. Cerrado a todos vientos y encubierto, y a cuyo claro y singular renombre se postran cuantos puertos el mar baña, descubre el sol y ha navegado el hombre".
Con Felipe III en el trono español, la fortaleza de la nación languideció, por lo que los piratas berberiscos merodearon continuamente por las costas españolas, realizando frecuentes incursiones. Las crónicas murcianas de la época recogen las escaramuzas del 'morato Arráez'. Durante su reinado se decretó la expulsión de los moriscos, para cuyo cumplimiento entró en el puerto de Cartagena la Real Armada al mando de su capitán general, Luis Fajardo, para cargar en sus galeras a todos los moriscos de Murcia. Los reinados de Felipe IV (1621-1665) y de Carlos II (1665-1700), último soberano de la rama española de la Casa de Austria, transcurrieron en constantes guerras europeas y atlánticas.
La integración de Cartagena en las principales rutas comerciales
Las autoridades cartageneras aspiraban a favorecer el desarrollo de la ciudad mediante una serie de reivindicaciones: la restitución de la sede episcopal, la traída al Campo de Cartagena de las aguas de los ríos Castril y Guardal, la creación en Cartagena de una Chancillería y la instalación en su puerto de la base de galeras. Tan solo se consiguió esta última, en 1668. El espectacular crecimiento de Cartagena y el desvío hacia Italia del comercio castellano con Flandes e Inglaterra, a causa de la guerra, integran al puerto cartagenero en los circuitos comerciales más importantes. Las circunstancias favorables del siglo XVI comenzaron a cambiar, debido a las dificultades económicas en Italia, la guerra y el incremento de la presión fiscal. Cartagena se fue sumiendo en una crisis a partir de 1620. Esta regresión se vería acentuada en 1648 a causa de la terrible Peste, que resultó demoledora para la población. Cartagena se recuperó de esta crisis en los últimos años de la centuria.
Cartagena: capital del Departamento Marítimo del Mediterráneo
Tras la muerte de Carlos II estalla la Guerra de Sucesión (1700-1713) entre Felipe V y el archiduque de Austria y en la que Cartagena apoyará la causa del primero, con lo que hubo de enfrentarse a catalanes, valencianos y aragoneses, partidarios del archiduque Carlos. En 1706 los ingleses, en nombre del Archiduque, tomaron Cartagena durante cinco meses, tras los que fue conquistada por las tropas borbónicas. Estos acontecimientos motivaron la definitiva fortificación de la ciudad, convirtiéndose en una plaza fuerte inexpugnable.
La victoria de Felipe V supuso para Cartagena un mayor interés por el saneamiento de su puerto y por convertirla en un bastión militar y magnífica base naval de la naciente Marina imperial. Para llevar a cabo estos objetivos, la monarquía borbónica realizó una renovación de la Marina, estructurando la Península en tres grandes departamentos marítimos: Cádiz, Ferrol y Cartagena. En 1726 Cartagena se convierte en capital del Departamento Marítimo del Mediterráneo y a partir de 1730 se comienza a construir el gran Arsenal.
En el Censo del Marqués de la Ensenada y su Catastro de 1755 Cartagena aparece con un total de 28.467 personas, sin incluir los batallones y regimientos de la plaza, que por aquel entonces iban en aumento. Paulatinamente se fueron elevando en Cartagena todas las edificaciones militares programadas por el Plan de Ensenada. Hacia la segunda mitad del siglo XVIII se terminaron la nueva Casa del Rey y el Cuartel de Batallones, mientras continuaban las obras del Arsenal y se comenzaba el Hospital Militar de la Marina, concluido en 1762.
En el reinado de Carlos III (1759-1788) prosiguen la mayor parte de las obras del Plan Ensenada: el Cuartel de Presidiarios y el Parque de Artillería. También se edificaron los fuertes y los castillos realizados por el ingeniero Zermeño: Castillo de los Moros, Castillo de la Atalaya, Castillo de Galeras y Castillo de San Julián. En esta época se finaliza la Muralla de Carlos III, pieza fundamental en la defensa del Arsenal y de la plaza de Cartagena, de la que actualmente se conservan varios tramos comprendidos entre las desaparecidas Puertas del Muelle y San José y las defensas del Arsenal. El siglo XVIII marca definitivamente el espacio urbano de Cartagena y su Concejo se convierte en el epicentro de la vida local. Esta centuria marcó igualmente el poblamiento cartagenero, que avanzó en dos direcciones: una hacia el Campo y otra centrada en el núcleo urbano.