Los líderes cartagineses buscaban el control militar y económico del Mediterráneo Occidental. Esta política provocó su enfrentamiento con Grecia y Roma y favoreció su expansión en la Península Ibérica a partir del siglo VI a. C. Los púnicos reemplazaron a los fenicios en el Sur peninsular y fundaron la colonia de Ebussus (Ibiza) en las Islas Pitiusas (Baleares). Cartagineses y romanos delimitaron sus áreas de influencia en la Península Ibérica en el siglo IV a.C. con el fin de evitar un conflicto armado. Los púnicos controlarían las tierras situadas entre Mastia y el estrecho de Gibraltar y los romanos las tierras entre Mastia y los Pirineos. En el siglo III a.C., los cartagineses sometieron el sur de Iberia por las armas y extendieron su área de influencia al río Ebro tras un nuevo tratado con Roma.
El reparto de Iberia permitió la refundación cartaginesa de la antigua ciudad de Mastia (Cartagena), con la denominación de Qart Hadast (Nueva Cartago), por el general Asdrúbal en el año 229 a.C. La ciudad se convirtió en la capital administrativa y en la base de operaciones púnica en Iberia por su gran valor estratégico (entre el Ebro y el estrecho de Gibraltar), militar (puerto natural y murallas) y económico (minas de plata). El jefe cartaginés Asdrúbal impulsó la reedificación de las murallas y la construcción de la acrópolis. Su sucesor, Aníbal, provocó la entrada de Qart Hadast en conflicto con Roma tras el estallido de la II Guerra Púnica. En la actividad económica, los púnicos desarrollaron la industria del salazón en la costa mediterránea de la Península Ibérica. La ciudad de Qart Hadast (Cartagena) destacaba por sus numerosas e importantes factorías de salazones. Éstas producían el garum, salsa realizada con las vísceras del pescado, secadas al sol y en salmuera durante meses. El garum tenía gran aceptación popular por su sabor y sus propiedades curativas.
El historiador griego Polibio describe las características de la ciudad cartaginesa de Qart Hadast. "El perímetro de la ciudad no medía inicialmente más de veinte estadios. El casco de la ciudad es cóncavo y se encuentra rodeado por cinco colinas, dos muy montañosas y escarpadas y tres muy abruptas. Las otras elevaciones del terreno, simplemente unos altozanos, rodean la parte septentrional de la ciudad. Se ha abierto un canal artificial entre el estanque y las aguas próximas para facilitar el trabajo a los hombres del mar. Además, se ha tendido un puente para que carros y acémilas puedan suministrar los recursos necesarios".
El aspecto que debió presentar Cartagena durante la dominación púnica se puede esbozar a partir de las principales fuentes clásicas, Polibio y Tito Livio, especialmente. Éstos recogen el asalto a la ciudad por las tropas romanas y refieren la existencia de una acrópolis o ciudadela sobre una de las elevaciones de la ciudad, probablemente el Monte de la Concepción. Dentro de esa acrópopolis se encontraban los cuarteles del 'Batallón Sagrado' y el palacio de Asdrúbal. Mientras que el Cerro del Molinete acogía los almacenes de guerra y algunos palacios. La muralla se proyectó aprovechando los recursos naturales que ofrecía el terreno cartagenero, así como las diferentes elevaciones de su topografía. Se han encontrado los restos de dos casas en el casco antiguo de la ciudad, una casa de pescadores en la actual calle Serreta, y otra que apunta a la existencia de una posible ordenación urbana de la ciudad púnica, en la plaza de San Ginés.
La ciudad tenía el aspecto de una ciudad portuaria, con sus muelles, su arsenal, sus galerías porticadas en el puerto, sus palacios sobre colinas y sus campamentos para los trabajadores de las minas. Polibio singularizó cada una de las cinco colinas de la ciudad con el nombre de una divinidad, a excepción del Molinete o Arx Asdrubalis: Askleipos (Concepción), Hefestos (Despeñaperros), Aletes (San José) y Cronos (Monte Sacro). Cartagena se convirtió con los cartagineses en una excelente base militar y en el centro de las expediciones militares púnicas para el control de los territorios peninsulares interiores.