La revuelta comunera
En 1520, por miedo a la revuelta de las Comunidades, las autoridades concejiles y los principales vecinos de Totana buscaron refugio en el Castillo de Aledo. Los comuneros trataron de apoderarse de la plaza fuerte por las armas, cercándola durante ochenta días una tropa de 5.000 hombres. Por poco tiempo volvía Aledo a recobrar su esplendor guerrero de bastión inconquistable. Así, el capitán del castillo, Bartolomé Cánovas, no sólo resistió el sitio, sino que consiguió expulsar a los comuneros hacia Murcia mediante una habilidosa maniobra nocturna. Tan heroica acción hizo que el emperador Carlos V concediese a Aledo el título de 'Leal' en 1521.
Aledo pierde su primacía en favor de Totana
En el siglo XVI la población de Totana crecía, mientras en Aledo se daba el fenómeno contrario. A inicios de esa centuria el arrabal contaba con más población que la villa matriz. Para detener ese trasvase poblacional, en 1517 el Concejo de Aledo prohibió la construcción de casas en Totana, a excepción de las destinadas a las labores del campo. Todos aquellos que residieran en Totana debían regresar bajo pena de 2.000 maravedíes. Pero la orden fue desoída, hasta el punto de que también los propios alcaldes, regidores, personas pudientes y el párroco se trasladaron a Totana en los años siguientes. Desde 1520 las reuniones del Concejo se celebraban en el arrabal y, poco después, la localidad pasó a llamarse villa de Aledo y Totana.
Como consecuencia de la revuelta comunera, la fortaleza y el caserío de Aledo quedaron muy dañadas. Ello fue un incentivo más para que la capitalidad del municipio se trasladase a Totana, especialmente por los deseos de las familias más ricas de explotar y controlar la tierra. Se invertía la situación existente desde el siglo XIII, Aledo pasaba a ser arrabal de Totana. En 1550 se acordó que las reuniones del Concejo se celebrasen en Totana y se nombró un pedáneo para Aledo. Tres años después, el Papa Julio III, mediante una bula, aprobó el traslado de la encomienda santiaguista a Totana.
El problema morisco y la piratería berberisca
Al contrario que otras encomiendas santiaguistas como Ricote, en Aledo no había población mudéjar, exceptuando Pliego, dependiente del comendador de Aledo. Cuando se produjo la sublevación morisca de la Alpujarra granadina en 1568, un centenar de hombres de Aledo, al mando del capitán Juan Mora, se integraron en las huestes de Lorca. Lucharon en la Sierra de Guadaque, Berja y el Almanzora. Tras la guerra, 86 moriscos granadinos fueron establecidos en Aledo y Totana, siendo deportados por el puerto de Cartagena en 1610.
La población de Aledo estaba obligada, por la Ley de las Siete Leguas, a socorrer militarmente a otras poblaciones como Mazarrón o Cartagena, en caso de incursiones berberiscas. A tal efecto existían durante el siglo XVII dos compañías, una de caballería y otra de infantería. A inicios del siglo XVIII, con motivo de la Guerra de Sucesión Española, el reino de Murcia (y con él Aledo) tomaron parte en favor del pretendiente borbónico al trono español. Bajo el mando del obispo de Cartagena y capitán general de los reinos de Valencia y Murcia, Luis Belluga, se sacrificaron hombres y dinero. Como agradecimiento al apoyo prestado, Felipe V confirmó los privilegios históricos de Aledo y Totana, concediendo además el título de 'Noble' para su escudo.
Siglo XVIII. Aledo y Totana se separan
Entre las construcciones religiosas de Aledo destaca la iglesia de Santa María la Real, ubicada en el casco histórico, junto a la Torre del Homenaje. La iglesia fue fundada por los Maestres de la Orden de Santiago tras la Reconquista y consagrada a Nuestra Señora de la Asunción en 1741. Debido a su mal estado de conservación el 15 de julio de 1761 se termina el expediente para dar comienzo a la construcción de una nueva iglesia. La construcción se termina en 1804, gracias a la aportación del comendador y Rey de Etruria Carlos Luis de Borbón. La iglesia es de estilo barroco, con fachada herreriana en piedra, flanqueada por dos torres gemelas. A los pies de la iglesia se sitúa la Capilla del Bautismo, alarde de perfección constructiva en cuanto a su acústica.
En el siglo XVIII se ahondaron aún más las diferencias existentes entre Aledo y Totana. A mediados de dicha centuria, en la localidad vivía la décima parte del censo de Totana. En concreto, 201 vecinos frente a 2.303. La cebada, el trigo, el aceite, el vino y los forrajes eran las principales riquezas de un término municipal en el que además se recolectaba cáñamo, maíz, sosa y barrilla. El campo estaba en manos de una clase de pequeños propietarios de la tierra, siendo ésta trabajada por unos quinientos jornaleros cuyo sueldo diario era de cuatro reales. El proceso de segregación fue iniciado por Aledo en 1784, al presentar una demanda ante el Consejo de Órdenes Militares. En 1793 Aledo y Totana se convirtieron en dos municipios distintos, con jurisdicciones separadas, después de tantos siglos de Historia común. El deslinde no cuajó hasta 1795, pero se mantuvo un régimen de mancomunidad en asuntos de interés común (agua, propios y contribuciones). La coordinación se alcanzaba en cabildos generales, presididos por el alcalde mayor de Totana.