Siglo XVI: bajo constantes cambios de propietarios
La llegada del siglo XVI supone la conversión al cristianismo de los musulmanes de Alcantarilla. Su situación tributaria mejoró sensiblemente, al no tener que soportar las cargas económicas a las que estaban obligados los mudéjares. En general mejora el nivel de vida, debido también a la presencia de una Corona fuerte, que proporciona mayor estabilidad en el territorio, eliminando las constantes incursiones procedentes de Granada y posibilitándose el aumento demográfico.
En 1545 se desbordan los ríos Segura y Sangonera, inundando diversas poblaciones de la Huerta. Alcantarilla sería prácticamente destruida. Sus habitantes (unos 140) deciden reconstruirla en una zona cercana más elevada, en lo que hoy es el barrio de San Pedro. A su vez, se decide reconstruir el puente que comunicaba Murcia con el camino real de Andalucía. En 1580, Felipe II incorpora de nuevo la villa a la Corona, desvinculándola del Cabildo, con el fin de venderla (como ya había hecho con otras posesiones), probablemente como pago de una deuda a unos genoveses representados por el noble genovés Lázaro de Usodemar, la transacción se realiza el 24 de abril de 1580 por 24.000 ducados. El genovés aumentará los impuestos a sus habitantes, tomando medidas que les harán soportar un señorío más duro que el anterior.
El final del señorío
Ya en 1613 se produce la expulsión de los moriscos de España, ordenada por Felipe III, cuando Alcantarilla contaba con unos seiscientos habitantes. Esto, unido a las epidemias de Peste, hace que la población de la villa se vea reducida a unas cien o doscientas personas. Con todo ello, Lázaro de Usodemar se vio obligado facilitar una rápida repoblación de Alcantarilla. Entre ellas, la reducción de las obligaciones tributarias de sus vasallos. Para 1645 la villa había alcanzado de nuevo los cuatrocientos habitantes. El señorío de los Usodemar desaparece en 1677, tras morir sin descendientes el biznieto de Lázaro de Usodemar (Jerónimo de Sandoval Usodemar y Fajardo). Alcantarilla volvería a la Corona en 1698, tras años de disputa por su jurisdicción entre la Monarquía, el Oficio de la Misericordia de Génova, parientes de los Usodemar, el Concejo de Murcia y el Obispado de Cartagena.
Acababa así la etapa como señorío de Alcantarilla, sin llegar a convertirse en villa de realengo, de modo que el Rey nombra a un Juez Protector (Rodrigo de Miranda), mientras que la recaudación de bienes le corresponde a la Iglesia de Cartagena (Cardenal Belluga, en 1708). Se dan así dos figuras administrativas, una de carácter judicial, representando al Rey, que fue desempeñada por miembros del Consejo Real, y cuya labor consistía en la elección del Concejo y la administración de Justicia; y otra de carácter económico, vinculada al Obispado de Cartagena durante cierto tiempo.
