La ciudad de Cartagena fue fundada por los cartagineses en el siglo III a.C., por iniciativa del general Asdrúbal 'El Bello', sobre la antigua población de Mastia. Los cartagineses convirtieron la ciudad de Qart-Hadash (Nueva Carthago) en su capital en Iberia por su posición estratégica y la importancia de su puerto. Los generales púnicos utilizaron la ciudad como base de sus operaciones militares contra Roma en la II Guerra Púnica. Aníbal partió con su ejército a la conquista de la Península Itálica desde Qart-Hadash (actual Cartagena).
Carthago Nova fue testigo de las hazañas de grandes personajes de la Historia de Roma. Éstas abarcan desde la conquista de la urbe por los romanos en el 209 a.C. hasta la etapa esplendorosa del Imperio (inclusive). Los grandes personajes de la Historia de Roma relacionados con Carthago Nova son: Cayo Lelio, Sexto Digicio, Quinto Trebelio, Julió César y Servio Sulpicio Galba.
Cayo Lelio fue el almirante al mando de la flota de guerra romana durante la conquista de Carthago Nova en el 209 a.C., y anunció la victoria de Roma en la batalla contra los cartagineses ante el Senado. Sexto Digicio y Quinto Trebelio eran los dos soldados romanos que obtuvieron la corona mural, concedida por el Senado, por clavar el primer estandarte de Roma en la fortaleza púnica de Qart-Hadash.
Cayo Julio César, cónsul de Roma y conquistador de las Galias, resaltaba la importancia geoestratégica de la ciudad con el apelativo de "la llave de Hispania" y otorgó a Carthago Nova el estatuto de colonia romana en el 44 a.C. (Colonia Urbs Iulia Nova Carthago). Servio Sulpicio Galba, gobernador de la provincia hispana de la Tarraconensis, se proclamó emperador de Roma en Carthago Nova en el año 68 d.C., sucediendo en el cargo a Nerón