Aún antes que Librilla, en 1373, Alfonso Yáñez Fajardo I había comprado al concejo de Mula las tierras y aguas del lugar de La Puebla. No disponía en ese momento de la jurisdicción, pero esta compra abría un amplio horizonte en el que fijar sus ambiciones.
Fue su hijo, Alfonso Yáñez Fajardo II, quien el 12 de septiembre de 1430 recibió el señorío de manos de Juan II como recompensa por su ocupación del marquesado de Villena contra el infante Enrique de Aragón.
La oligarquía muleña nunca aceptó de buen grado esta donación real, lo que le llevó a pleitear sin descanso con sus sucesores, los marqueses de los Vélez.
Los pleitos de Mula son una constante en la historia del marquesado como recordará el Gobernador general en la instrucción dada al Alcalde Mayor de Mula en 1653: «Los pleitos que este estado a tenido ya veis que son muchos, particularmente con la villa de Mula» (Becerro, f. 209).
Le disputaban incluso la naturaleza jurídica de esta villa, que el partido oligárquico muleño entendía que era de realengo, remontando sus derechos al rey Sabio, y no marquesal. El pleito, sustanciado en la Chancillería de Granada, dio la razón a Fajardo en lo fundamental, pero disminuyó sus atribuciones sobre el concejo.
El Becerro de la Casa de los Vélez recoge por extenso este pleito y los muchos que le había presentado la villa. En un caso pedían que se pongan límites a las atribuciones y jurisdicción del Alcalde Mayor, en otro que sea el concejo el que nombre alguacil y escribano, en otro que corresponda al concejo el nombramiento de procuradores, etcétera. Con desasosiego, no exento de cierta admiración, el Gobernador general reconocía que los regidores muleños eran de «dura cerviz» y poco aficionados a la casa marquesal, añadiendo: «esto les es tan propio que lo mamaron en la leche» (Becerro, f. 230).
Mula fue la sede de la administración marquesal durante el siglo XVI. El IV marqués de los Vélez, Luis Fajardo Requesens, instaló en ella su corte. Aquí estaba situado el archivo marquesal distribuido entre las Casas de Palacio y el Castillo (ver visita guiada), que había construido su antepasado el primer marqués.
En este periodo Mula es la villa más importante del marquesado, con 1.000 vecinos, seguida por Vélez Rubio con 500.
La donación de Mula comprendía dentro de su jurisdicción el lugar de Campos, lo que el I marqués de los Vélez tuvo que defender ante una demanda de Luisa Gómez, viuda de Íñigo López de Ayala, que la consideraba herencia de su marido.