Hijo de los judíos conversos de origen portugués, Francisco Zapata y Clara de Mercado, a los catorce años tuvo que asistir al doloroso proceso inquisitorial contra sus padres, siendo su madre acusada de hechicería pero sólo condenada por judaizante. Tras requisar los bienes de la familia la madre quedó en libertad y pudo volver al hogar, en el que la esperaban su esposo e hijo.
Tras sus primeros estudios en Murcia, a cargo de maestros públicos y clérigos de la iglesia de San Pedro, Zapata marcharía pronto a Valencia para hacer estudios de medicina terminando en Alcalá bajo los auspicios de su profesor, también de origen hebreo, Francisco Enríquez de Villacorta.
Médico
Sus buenas aptitudes para la medicina le permiten llegar hasta la corte, donde ejercería su profesión, si bien no de forma oficial, ya que en 1726 una orden real exige documentos de limpieza de sangre (ser hijo de cristianos viejos) para ejercer la profesión. Pero Zapata llegaría a tener ilustres pacientes como los cardenales Portocarrero y Borja, los marqueses de Priego o los duques de Medinaceli.
Pasaría a ser médico del Hospital de Madrid, fundado por Felipe II, en 1686, donde adquiriría conocimientos prácticos que irían supliendo todas las carencias de una base anclada en presupuestos más filosóficos que científicos, si bien no llegaría a obtener el grado universitario para el examen de protomedicato, ya que sólo podría aportar en 1690 su grado de bachiller de medicina por la Universidad de Sigüenza.
Condena del Tribunal del Santo Oficio
Tras diversos pleitos con el Tribunal de la Santa Inquisición, que lo acusa de judaizante, en 1721 es arrestado en Cuenca, sometido a tortura y condenado, además de a procesionar con el sambenito y la vela muerta, a un destierro de diez años de Cuenca, Murcia y la corte, a la confiscación de sus bienes y a doscientos azotes durante el acto público del auto de Fe. Y debemos entender que la pena se vio aliviada seguramente por la intervención de algunas amistadas como los duques de Medinaceli.
En 1742 brinda con sus aportaciones monetarias, tras haber dado poderes a un notario de la ciudad, el último empuje a la reconstrucción de la iglesia de San Nicolás de Bari, que quedaría concluida en 1743.
Diego Zapata fallecería en Sevilla, entre julio y agosto de 1745, sin haber regresado a Murcia tras su marcha.