De Francisco Salzillo guarda la iglesia uno de sus más antiguos crucificados, el Cristo del Amparo.
San Antonio de Padua (Año 1666-1667), obra de Alonso Cano. Madera policromada. 49 x 20 x 16 cm. Este autor muestra a San Antonio de Padua con el Niño Jesús desnudo, recogiendo el episodio que relata la aparición. Destacar la figura del santo, de gesto sereno, con cabeza inclinada, las delicadas carnaciones y los detalles como la disposición de las rayas del hábito, en contraste con la blancura del paño sobre el que se dispone el Niño. Encargado por Alonso Antonio de San Martín siendo abad de Alcalá la Real. El nombre de éste consta en una inscripción en la peana, junto con el del artista.
En esta iglesia también se han conservado obras de Pedro de Mena y una Dolorosa atribuida a Salzillo: San José y el Niño (1674), de Pedro de Mena (1628-1688). Madera policromada. 81 x 45 x 28 cm. De la iconografía de San José, el artista elige la imagen del Niño tomado sobre su brazo, teniendo sobre la otra mano la vara florida. San José viste ropajes oscuros, en contraste con las carnaciones sonrosadas del Niño, con la mano sobre el hombro de éste. Frente a la viveza del Niño, el rostro de San José de ojos rasgados, se muestra melancólico, fuera de la atención del Niño. Hay en el rostro del santo de Mena reminiscencias de su maestro Cano. La presencia de esta obra de la escuela granadina en la iglesia de San Nicolás confirma los lazos entre Granada y Murcia durante el siglo XVII. Inmaculada (1676) de Pedro de Mena. Madera policromada. 89 x 40 x 30 cm. La imagen de María de mayor difusión, después de la Contrarreforma, será la Inmaculada Concepción. La cabeza es de fino modelado, rasgos pequeños y formas rasgadas.
El Retablo Mayor se realizó gracias a la generosidad del doctor Zapata, que dispuso su sepultura bajo éste. El antiguo retablo que se conservaba, procedente del anterior templo, resultaba inadecuado para la espléndido iglesia que se estaba terminando. La conclusión del retablo se demoró hasta 1750, por lo que los maestros, Ruiz Melgarejo y Ganga realizaron un retablo provisional de yeso y pinturas que sirvió para la consagración del templo en 1743. (Para el tema del retablo ver De la Peña Velasco, "El Retablo Barroco en la Antigua Diócesis de Cartagena. 1670-1785". Colegio Oficial de Aparejadores y Arquitectos Técnicos y otros. Murcia, 1992.)
Se trata de una monumental estructura que abarca todo el frente de la capilla mayor, con una magnífica composición de elementos cóncavos sucesivos, logrando un efecto de profundidad y dinamismo, que se aleja de la simple estructura mural de muchos retablos de la época.
Cuando se accede a la iglesia el retablo actúa de foco de atracción, gracias a sus dorados, su impactante volumetría y sus juegos de curvas y diagonales. La ornamentación del retablo es muy discreta por lo que resulta predominante la arquitectura del conjunto.
Cabe lamentar la pérdida de gran parte de la imaginería en la Guerra Civil, de forma que el grupo del titular, al igual que la Asunción y el Padre Eterno, son de nueva hechura. Se ha modificado, y por lo tanto desvirtuado, el programa iconográfico original que consistía en la exaltación del santo titular y de la Virgen bajo la tutela de Dios Padre, con la presencia devota de los santos patronos del doctor Zapata (San Diego y San Mateo), además de dos ángeles con los atributos de San Nicolás.
El Retablo Mayor de San Nicolás significa el arranque de una nueva retablística, frente a los ejemplos anteriores en los que abundaba el ornato y de composición básicamente plana. Los cambios se atisban ya a partir de 1730 en el retablo de la iglesia de San Miguel.
Respecto al autor de este retablo, si bien los parecidos con el imafronte catedralicio de Jaime Bort, tanto en la composición general como en los elementos complementarios, apuntan hacia este autor, el dato que reseñan algunos investigadores, y que sitúan en Madrid el taller donde se ejecutó la obra, hace pensar con más propiedad que José Pérez "Maestro de tallista y Arquitectura en la Corte" y encargado de la parroquia en su fase final, participase en la realización del retablo, por encargo de Zapata.
No obstante aunque así fuera, es evidente la influencia de la fachada de la Catedral de Jaime Bort sobre el retablo mayor.
