La iglesia de San Nicolás constituye un bello ejemplo de arquitectura barroca murciana del siglo XVIII. Está construida sobre una iglesia anterior que a su vez se asentaba, como era habitual, sobre una mezquita que estuvo junto a la muralla musulmana de la ciudad. Fueron numerosos los centros religiosos islámicos que sirvieron de base a posteriores asentamientos de iglesias, San Pedro, San Lorenzo, etc, así como la propia Catedral. San Nicolás aparece ya censada como una de las ocho parroquias existentes en Murcia en el año 1272.
Parece ser que en las postrimerías de la Edad Media, se produjo la transformación esencial del asentamiento musulmán, que dio lugar a la primitiva parroquia que llegó hasta el siglo XVIII. Esta primitiva iglesia de origen medieval sería posiblemente de estilo mudéjar, siendo completada en el tiempo con diversos elementos como la antigua portada manierista para la fachada principal (obra realizada a partir de 1616).
La Iglesia de San Nicolás fue construida de nuevo en el siglo XVIII, y su valedor fue el médico y escritor murciano D. Diego Mateo Zapata; se iniciaron las obras en 1736 y fue consagrada en 1743. La construcción de la nueva parroquia tuvo que hacerse con urgencia y sin poder aprovechar prácticamente ningún elemento de la primitiva iglesia dado su precario estado.
La figura de D. Diego Mateo Zapata fue providencial dada la endémica pobreza de la parroquia. Gracias a este médico y escritor murciano fue posible la construcción de la iglesia de San Nicolás. Con las limosnas dadas quiso redimir su memoria que había sido gravemente dañada al sufrir persecución por judeizante y ser condenado con penas de cárcel. El Retablo Mayor también se realizó gracias a la generosidad del doctor Zapata, que dispuso su sepultura bajo éste.
En el tiempo de construcción de San Nicolás, varias iglesias se estaban levantando como la de San Pedro y Santo Domingo, así como el imafronte barroco de la Catedral.