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Tras la primera reconquista de Murcia en 1243 vendría el restablecimiento de la Diócesis de Cartagena pese a que desde un principio, los obispos residiran en la capital, funcionando esta como diócesis desde 1278. Así lo demuestra una concesión del Alfonso X al Cabildo sobre un "hilo de agua", que salía del Alcázar, para abastecimiento del templo.
Se puede afirmar que la mezquita mayor de Murcia se consagra al culto cristiano en 1266, tras la segunda toma cristiana de Murcia, con el nombre de Santa María de Murcia, y es en 1291 cuando se traslada oficialmente la sede episcopal a la capital por decreto del rey Sancho IV.
La planta de la actual Catedral se situó sobre gran parte de lo que era la quibla de la antigua mezquita mayor. En torno a ella se inician las primeras obras de capillas y anexos, teniéndose constancia de la construcción de una primera capilla dedicada a San Simón y San Judas y destinada a sepulcro del jurista murciano Jacobo de las Leyes y su familia, alrededor de 1295. La estructura de ésta serviría de base para la construcción de una torre campanario, que sustituyese al alminar de la mezquita, al que investigadores atribuyen un uso como campanario cristiano. Este complejo perduraría hasta 1510 fecha en que se destruye la capilla para construir la impresionante torre.
Será durante el obispado de don Pedro Peñaranda (1337-1351) cuando la mezquita sufra su más profundo cambio, acometiéndose las primeras obras, de estilo gótico, de nuestra catedral. Éstas corresponden al claustro y a lo que hoy son las salas del museo catedralicio y a la cabecera de la Torre. Y es durante el obispado de Fernando Pedrosa cuando se pone oficialmente la primera piedra de la Catedral actual, el 22 de enero de 1394, aunque las obras se habían iniciado años antes por la cabecera del templo, continuando con el estilo gótico.
Durante los primeros años del siglo XV se financió la construcción mediante distintos impuestos fijados desde el obispado. En este siglo emerge la figura de Alonso Gil como maestro mayor de la catedral en 1440, personaje al que tradicionalmente se le atribuía, erróneamente, la concepción y obra de la Catedral, ya que hasta hace pocos años no se tenía constancia de ningún otro maestro mayor hasta esa época.
Es a partir de estos años cuando ya podemos hablar de Diego Sánchez como maestro mayor de las obras, todo ello bajo el episcopado de Fray Diego de Comontes, durante el cual, también se llevan a cabo gran parte de las impresionantes obras de rejería y forja que se recogen en el templo.
El autor, Bernat Jufré, fue privilegiado públicamente mediante la exención de impuestos y es considerado como uno de los grandes maestros de la rejería y la forja en España. Continuó su obra su hijo Antón de Viveros, autor de las rejerías del Altar Mayor. En los años siguientes, bajo el episcopado de Lope de Ribas, las obras del templo de Santa María discurren ágilmente y es en la década de 1460 cuando se cierran las cúpulas de la catedral.
En este periodo aparece la figura de Diego Rodríguez de Almela como fabriquero, encargado del control y la coordinación de los trabajos de los numerosos maestros canteros que participaban en la obra. Entre todos ellos hay que destacar al ya mencionado anteriormente Diego Sánchez, ligado durante muchos años a la construcción de la Catedral y de otras obras civiles de la capital como la Contraparada. A él se deben obras tan importantes y definitivas como el alzado general, la puerta de los Apóstoles, la capilla de la Visitación (1479), los capiteles de las columnas, tan ricamente ornamentados, o las bóvedas.
Con la consagración del templo el 20 de octubre de 1467 puede dar por finalizada una primera etapa en la construcción del templo. Y ya durante el episcopado de Rodrigo de Borja (1493-1495) se llevan a cabo las obras de construcción de la capilla de los Vélez por mandato del adelantado don Juan Chacón, para sustituir a la ya existente de su suegro Pedro Fajardo.
La capilla de los Vélez será terminada durante el año 1507, siendo arquitecto de las obras de la Catedral el maestro Juan de León. Es a principios de este siglo cuando se inicia la construcción de la nueva torre, bajo la dirección del maestro Francisco Florentino, fue sucedido por Jacobo Florentino en 1522, al cual se debe la ornamentación interior de la sacristía, en la parte baja de la torre. A Florentino le siguió el maestro Jerónimo Quijano, en 1526, al cual debemos el segundo cuerpo (incluso la continuación del primer cuerpo) de la torre y la talla de las excelentes cajoneras de la Sacristía.
El maestro Jerónimo estuvo al frente de las obras hasta 1563, periodo durante el cual no pararon la obras de la torre. Cosa que sí sucedió durante el siglo XVII a raíz de un desplome de parte de ella. A partir de aquí se inicia la construcción del tercer cuerpo de la torre y de los cuerpos superiores bajo la dirección de José López. Es en 1785 cuando se pone el remate final de la cúpula realizado por Ventura Rodríguez y se pueden dar por finalizadas las obras de la torre.
Desde su consagración hasta el remate final de la torre, la catedral de Santa María de Murcia se va enriqueciendo con la construcción en su interior o anexada, de un gran número de capillas que aportan las notas artísticas de las distintas corrientes europeas y españolas, y que constituyen el gran valor del conjunto catedralicio. Se pueden destacar, además de la de los Vélez, las capillas de Junterones (hacia 1541) de estilo renacentista y una de las más bellas de España dentro de esta corriente italiana, la del Trascoro (1620) que recuerda a un gran retablo mayor y sobre la que está el órgano de Mérklin, la capilla del Santo Cristo del Milagro que cuenta con un retablo neoclásico, y otras muchas que cuentan con obras de diferente valor artístico.
